Dead Rising följer den upprörande berättelsen om Frank West, en överdrivet nitisk frilansande fotojournalist på jakt efter sitt livs scoop. I jakten på en saftig ledtråd tar han sig till en liten förortsstad bara för att upptäcka att den har blivit översvämmad av zombies. Han flyr till det lokala köpcentret, i tron att det kommer att bli en bastion av säkerhet, men det visar sig vara allt annat än det. Det kommer att bli en riktig kamp för att överleva den oändliga strömmen av fiender, men spelarna kommer att ha full kontroll över ett realistiskt köpcentrum och använda allt de hittar för att bekämpa den kötthungriga mobben och söka efter sanningen bakom den fruktansvärda epidemin. Dead Rising har en öppen nivå av frihet och erbjuder ett brett utbud av spelmöjligheter. Som en del av ett realtidssystem är tiden dynamisk i Dead Rising, och marscherar på oavsett om Frank är aktivt engagerad eller om han bara står stilla. Tiden spelar också en roll eftersom zombies blir kraftfullare när solen går ner. Även om de rör sig långsamt under dagen blir zombierna starkare och snabbare på natten, vilket gör det ännu farligare för spelarna att överleva. Det oöverträffade antalet fiender kommer i oändliga vågor och består av en mångfaldig population av före detta människor som har behållit något minne av sina tidigare liv, vilket återspeglas i deras beteende och utseende. Mångfalden av olika butiker i köpcentret erbjuder spelarna ett oändligt utbud av resurser, inklusive fordon, provisoriska vapen och mycket mer. Spelare kommer också att stöta på andra överlevande längs vägen och genom att hjälpa dem kan de få värdefulla ledtrådar om vad som har hänt.