Pro Evolution Soccer-serien är känd för sin realism och Pro Evolution Soccer 6 är rikligt med nya speltillägg. Spelarens AI har uppgraderats massivt med spelare som springer intelligent ut i rymden när de inte har bollen och pekar där de vill att passningen ska placeras för att fortsätta anfallet. På samma sätt har den fysiska sidan av spelet förfinats med spelare som arbetar för att vända en försvarare när de tar emot bollen, medan försvarare måste lära sig att stå lite på avstånd för att förhindra sådana rörelser. Seriens skapare Shingo Seabass Takatsuka har också arbetat med att förfina skjutsystemet i det nya spelet och spelare kommer att kunna försöka sig på fler snap shots än i tidigare versioner medan volleys och halvvolleys har gjorts om. Andra nya grepp är möjligheten att behålla kontrollen över bollen när du glider in för att tackla, medan helt nya finter och dribblingar bakåt nu är tillgängliga tack vare de förbättrade dribblingskontrollerna, medan nickarna har ändrats för att ge spelarna mer rörelse i hur deras anfallare hoppar och nickar bollen. Pro Evolution Soccer 6 har också ett antal nya lag som är licensierade för inkludering, med den internationella listan som nu innehåller de officiella matchdräkterna för Argentina, Nederländerna, Italien, Spanien och Sverige.