Från skapelsens gryning har rådet upprätthållit balansen över hela existensen. De som utför sina order är ryttarna, Nephilim (mäktiga varelser skapade från den onaturliga föreningen av änglar och demoner) som har lovat sig själva till rådet och fått enorm makt. Denna makt kom dock till ett tragiskt pris: ryttarna beordrades att använda sin nyfunna styrka för att utplåna resten av sitt slag. Det som följde var en blodig strid på Eden där ryttarna, som lydde rådets vilja, förintade nephilim. Fortfarande i ropet från händelserna på Eden har krig och stridigheter fått ett nytt uppdrag - Lucifer, den gåtfulla och bedrägligt demonkungen, har planerat att rubba balansen genom att ge makt åt att bemästra demoner i hela helvetet. Krig och stridigheter måste jaga dessa Mästare, samla information och slutligen kämpa sig igenom en trasslig, demonisk konspiration som hotar att för alltid rubba balansen och riva upp hela skapelsen. Darksiders: Genesis är en action/äventyr som sliter sig igenom horder av demoner, änglar och allt däremellan på väg till helvetet och tillbaka med vapen som flammar och svärd som svänger. Genesis ger spelarna sin första titt på Darksiders värld före händelserna i det ursprungliga spelet, samt introducerar Horseman-stridigheterna.